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硬皮病简介：硬皮病（scleroderma）是一种以局限性或弥漫性的皮肤增厚、纤维化为特征，可累及心、肺、肾、消化道等多个系统的自身免疫性疾病。硬皮病患者的皮肤出现变硬、变厚和萎缩的改变，依据其皮肤病变的程度及病变累及的部位，可分为局限性和系统性两型。
局限性硬皮病主要表现为皮肤硬化；系统性硬皮病，又称为系统性硬化症，可累及皮肤、滑膜及内脏，特别是胃肠道、肺、肾、心、血管、骨骼肌系统等，引起相应脏器的功能不全。硬皮病患者女性明显多于男性，比率约为3：1，可发生于任何年龄，以20～50岁多见，基本的病理变化是结缔组织的纤维化、萎缩及血管闭塞性血管炎等。 |
硬皮病的病因不明,可能与遗传,免疫,环境,血管病变及胶原改变等综,因素相关。
（一）免疫异常
硬皮病是一种自身免疫性疾病，常和其他系统性或器官特异性自身免疫病重叠，最常见的有系统性红斑狼疮、多肌炎，但也包括类风湿关节炎，干燥综合征；器官特异性自身免疫病如桥本甲状腺炎和原发性胆汁性肝硬化。多数这种硬皮病患者存在伴发疾病的临床特征和特异性的实验室异常，但不足以诊断第二种疾病。
（二）血管异常
硬皮病有广泛的血管病变，包括中动脉、小动脉、微动脉和毛细血管，偶有累及大动脉，使皮肤、胃肠道、肺、心、肾和指趾端动脉均受累，所以有人认为硬皮病是一种血管内皮病变的结果，即原发的血管损害为明显的内膜增生，细胞在其后中呈同心圆状排列，称内皮细胞纤维粘液性变。硬皮病的血管表现包括早期水肿阶段，雷诺现象，毛细血管扩张，毛细血管异常和广泛的多系统血管疾病。Fleischmajer等用电镜检查发现，硬皮病患者毛细血管最早的改变是内皮细胞之间出现大的裂隙，这些裂隙可使血浆外渗到细胞外基质中，从而在特征性纤维化期之前引起早期水肿。在裂隙发生之后，细胞肿胀，继而破坏，细胞器被释放到管腔内，结果引起毛细血管阻塞。这种反复的内皮细胞的破坏引起了基板的复制，每一基板层相当于一个内皮细胞再生的残余物。
（三）胶原代谢异常
无论是形态学和生化学均提示硬皮病患者皮肤和内脏纤维化均是胶原组织过度增生的结果。硬皮病临床上最显著的特征是皮肤增厚和严重变硬。皮肤结构的稳定性几乎完全依赖于纤维胶原蛋白，胶原的质和量的改变引起硬皮病的症状和体征。硬皮病患者，皮下组织和汗腺周围组织的脂肪被胶原所代替。Fleischmajer指出在光学显微镜下检查，由于束间间隙缩小，真皮显示紧密的结缔组织和胶原呈粗大的束状，毛状体染色着色正常，而皮下脂肪的玻璃样变的结缔组织毛状体染色轻度着色，呈细纤维组成，两者可以鉴别。
电镜下，真皮上部为紧密集结的胶原原纤维。正常情况下，这些原纤维直径为900~1100?，横纹周期为640
?。在真皮下部和皮下组织里含有大量的，纤细的胶原原纤维，直径为200~400 ?，横纹周期正常。还有一些呈双分布的区域，其原纤维直径为350~950
?。在脂肪小梁里，除直径为200~400 ?的原纤维外，还有一些界限清楚、直径100 ?、无明显横纹周期的原纤维区，因此在真皮上部可见到由正常的成熟胶原组成的区域，而真皮下部和皮下组织则由未成熟的胶原所取代。
实验证明，在皮下组织的玻璃样变区域里，大量的成纤维样细胞摄取大量的3H脯氨酸。这一发现同电镜下所见的相关性，说明皮下组织的成纤维细胞参与合成胶原，因为脯氨酸是结合在蛋白质上，而不是结合在胶原上。
硬皮病患者尽管胶原的浓度是正常的，但胶原有净增并与皮肤的增加直接成正比。净增可能是由于成纤维细胞合成胶原的速度加快。主要因为菌1、脯氨酸水解酶的活性增加，2、从硬皮病患者所得的活检同正常对照所得的活检相比，其皮肤胶原中放射性脯氨酸的结合和有效放射性的羟脯酸的合成加速。
胶原净增的另一原因可能是产生胶原速度正常的成纤维细胞，其负反馈机制有缺陷。这就说明了尽管胶原产生的速度正常，但胶原蛋白仍然净增。
Perlish发现，来源于受累部位的成纤维合成胶原的速度等于或小于从邻近的未受累部位的成纤维细胞。显然，在硬皮病患者，成纤维细胞胶原合成的速度有差异。有人认为硬化中心部位细胞可能无活性或代谢受到抑制，这些细胞不能合成蛋白事胶原而边缘的细胞则有合成胶原的合性，这样就可解释病变活动时，斑块直大的原因。
有人还证明受累真皮下部的成纤维细胞积聚胶原比受累真皮上部的成纤维细胞明显增多，作者认为成纤维细胞合成胶原速度的不同与硬皮的不同与硬皮病期有关，或与5-羟色胺有关，因为类癌综合征患者常发生腹膜后组织、肺、胸膜及心肌纤维化，同时有5-羟色胺代谢障碍。Houpt发现硬皮病患者有色氨酸代谢异常，尿中犬尿酸原，羟犬尿酸原，犬尿酸及N-a-乙酰犬尿酸原排泄增加，系癌者缺乏犬尿酸原羟化酶所致，也有人认为与组织内镁离子缺少有关，因为色氨酸代谢所需的酶是由镁离子激活的。
（四）遗传
虽然硬皮病的原因不明，但近年的研究提示许多硬皮病的不同抗休，临床亚型与免疫遗传相关。在硬皮病的第一代亲属中，MHCⅡ型表达增强，例如HLA-DR1、DR3、DR5与硬皮病相关，据报道，抗局部同分异构酶（ScL-70）与HLA-DR5和抗着丝点抗体与HLA-
DR1有关，提示HLA-分型与硬皮病的自身抗体和临床亚型相关。而DR3代表肺纤维化发生率升高，DR52与广泛性皮肤硬化有关，B8与DR3的患者神经系统受累率升高，提示DR3、DR52和B8代表病情较重。
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（一）局限性硬皮病（localized
scleroderma） 按皮损形态及分布又可分为：滴状硬皮病，片状硬皮病，带状硬皮病及泛发性硬皮病。
（二）系统性硬皮病(systemic
scleroderma) 按受累范围、程度，进展速度及预后等，又可分为：肢端型硬皮病及弥漫型硬皮病。
（三）局限性硬皮病
1.斑状损害 初起为圆形、长圆形或不规则形、淡红或紫红色水肿性发硬片块损害。数周或数月后渐扩大，直径可达1～10cm或更大，色转淡呈淡黄或象牙色，周围常绕淡紫或淡红色晕。表面干燥平滑，呈蜡样光泽，触之有皮革样硬度，有时伴毛细血管扩张。局部不出汗，亦无毛发。损害可单个或多个。经过缓慢，数年后硬度减轻，渐出现白色或淡褐色萎缩性疤痕。可发生于任何部位，但以躯干为多见。在局限型中此形最为常见，约占60%。
泛发性硬斑病罕见，其发生和发展类似斑硬皮病，但特点为损害数目多，皮肤硬化面积大，分布广泛而无系统性损害。好发于胸腹及四肢近端，但面、颈、头皮、前臂、小腿等处亦可受累。常可合并关节痛、神经痛、腹痛、偏头痛和精神障碍。少数患者可转为系统性硬皮病。
2.带状损害 常沿肢体或肋间呈带状分布，但头皮或面额部亦常发生，经过与片状损害相似，但皮损有明显凹陷，有时皮损下的肌肉，甚至骨骼可有脱钙、疏松、吸收变细。多见于儿童。
3.点滴状损害 多发生于颈、胸、肩、背等处，损害为绿豆至黄豆大集簇性或线状排列的发硬小斑点。表面光滑发亮，呈珍珠母或象牙色，周围有色素沉着，时间较久，可发生萎缩。此型比较少见。
（四）系统性硬化症 肢端型和弥漫型的主要不同点在于肢端型开始于手、足、面部等处，受累范围相对局限，进展速度较缓，预后较好。鉴于两型的临床病症相似，现归纳叙述如下：
1.皮肤 可分为水肿、硬化和萎缩三期。
⑴水肿期：皮肤紧张变厚，皱纹消失，肤色苍白或淡黄，皮温偏低，呈非凹陷性水肿。肢端型水肿常先从手、足和面部开始，向上肢、颈、肩等处蔓延。在弥漫型中，则往往由躯干部先发病，然后向周围扩展。
⑵硬化期：皮肤变硬，表面有蜡样光泽，不能用手指捏起。根据受累皮肤部位不同，可产生手指伸屈受限、面部表情固定、张口及闭眼困难、胸部紧束感等症状。患处皮肤色素沉着，可杂有色素减退斑，毛发稀少，同时有皮肤瘙痒或感觉异常。
⑶萎缩期：皮肤萎缩变薄如羊皮纸样，甚至皮下组织及肌肉亦发生萎缩及硬化，紧贴于骨骼，形成木板样硬片。指端及关节处易发生顽固性溃疡，并有患区少汗和毛发脱落现象。少数病例可出现毛细血管扩张。
上述皮肤损害在各种硬皮病中很为普遍，但值得指出的是，也有全无皮肤症状的硬化症存在。
2.肌肉 受累并不少见，症状包括肌无力、弥漫性疼痛。有些病例可似发性肌炎的临床表现，肌肉受累明显者可发作肌萎缩。
3.骨和关节 先有关节的红肿痛者约占12%，在病程中发展成关节改变的占46%，表现自轻度活动受阻至关节强直以致挛缩畸形。手的改变最为常见，手指可完全僵硬，或变短和变形。指端骨的吸收可呈截切状表现。
4.内脏
⑴消化系统：舌的活动可因系带挛缩受限，齿因根尖吸收变疏松，食管受累相当常见（45%～90%），表现为吞咽困难，多伴有呕吐、胸骨后或上腹部饱胀或灼痛感（因反流性食管炎所致）。胃肠道受累可有食欲不振、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等。
⑵心血管系统：约61%的患者有不同程度的心脏受累。心肌炎、心包炎或心内膜炎均有发生。临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心律失常，严重者可致左心或全心衰竭（亦可因肺部损害导致肺源性心脏病引起右心衰竭），甚至发生心源性猝死。心电图有异常表现。
⑶呼吸系统：肺部受累时可发生广泛性肺间质纤维化，肺活量减少，临床表现为咳嗽和进行性呼吸困难。
⑷泌尿系统：肾脏受累约占75%，可发生硬化性肾小球炎，出现慢性蛋白尿、高血压及氮质血症，严重时可致急性肾功能衰竭。
⑸神经精神系统：少数病例有多神经炎（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、脑血管硬化、脑出血，以及脑脊液中蛋白增高和脑电图异常。
5.其他 尚可有雷诺氏现象（多发生于肢端）；在手指或其他关节周围或肢体伸侧的软组织内棉织品有钙质沉积；部分病例在硬皮病活动期有间歇性不规则发热、乏力和体重减轻等全身症状。
有作者把钙质沉积、雷诺现象、肢端硬化和毛细血管扩张称为CRST综合征，同时有食管受累者称为CREST综合征，认为是系统性硬化症的亚型，预后较好。 |
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西医治疗硬皮病目前尚无特效疗法，部分病例治疗后可停止发展或缓解，但西药物治疗副作用较大。两型在治疗上无大的差别。
（一）一般治疗 去除感染病灶，加强营养，注意保暖和避免剧烈精神刺激。
（二）血管活性剂 主要用于以扩张血管，降低血粘度，改善微循环。
1.丹参注射液 每毫升档地原生药2g，8～16ml加入低分子右旋糖酐500ml内静脉滴注，每日1次，10次为一疗程，连续或间歇应用。对皮肤硬化、张口和吞咽困难、色素沉着、关节僵硬和疼痛以及雷诺现象等有一定效果，但有出血倾向或肾功能不良者不宜采用。
2.胍乙啶（guanethidine） 开始量12.5mg/d，渐增加于25mg/d，3周后改为37.5mg/d。对雷诺现象有效（有效率约50%）。
3.甲基多巴 125mg，每日3次（或1～2g/d）。能抑制雷诺现象。
（三）结缔组织形成抑制剂
1.青霉胺（D-penicillamine） 能干扰胶原分子间连锁的复合物，抑制新胶的生物合成。开始服250mg/d，逐渐增至全量1g/d，连服2～3年，对皮肤增厚和营养性改变疗效显著，对微循环和肺功能亦有改善，并能减少器官受累的发生率和提高存活率。在服药过程中，本药对肾可有刺激，并能抑制骨髓，可出现白细胞和血小板减少。若同时伴服左旋合酰胺（I-glutamine）0.2g，每日3次，其疗效较单服青霉胺为佳。
2.秋水侧碱（colchicine） 能阻止原胶原转化为胶原，抑制胶原的积贮。用量为每日0.5～1.5mg，连服3个月至数年，对皮肤硬化、雷诺现象及食管改变均有一定疗效。用药期间如有腹泻可减量或给于半乳糖甙酶（β-galactosidase）。
3.积雷甙（asiaticoside） 为中药积雪草中提取的一种有效成分，实验证明能抑制成纤维细胞的活性，软化结缔组织。用法为：片剂（每片含积雪甙10mg）每日服3次，每次3～4片；针剂（每支2ml含积雪甙20mg）肌肉注射，每周2～3次，每次1支。对外国佬化硬皮、消除组织浮肿、缓解关节疼痛、愈合溃疡等均有相当效果（有效率约80%），一般1个月左右开始见药。
（四）抗炎剂 糖皮质激素对系统性硬皮病早期的炎症、水肿、关节等症状有效。一般常先用泼尼松30mg/d口服，以后渐减于5～10mg/d的维持量。如有蛋白尿、高血压或氮质血症存在应避免应用。
（五）免疫抑制剂 如硫唑嘌呤（75～150mg/d）、苯丁酸氮芥（6mg/d）、环磷酰胺（50～200mg/d）等均可选用，对关节、皮肤和肾脏病变有一定疗效。与糖皮质激素合并应用，常可提高疗效和减少皮质激素用量。
（六）物理疗法 包括音频电疗、按摩和热浴等，其中音频电疗对本病有较好疗效，局限型者可使之完全恢复，系统型亦有软化肌肤、改善组织营养、愈合溃疡之效。开始每日治疗1～2次，每次持续20～30分钟，待病情好转后可隔日1次，治疗时间较久。
（七）其他 如封闭疗法、维生素E、复合磷酸酯酶片，以及丙酸睾丸素等均可酌情配合选用。 |
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无论局限型或系统型，受累或未受累皮肤的感觉时值测定均较正常明显延长（延长5～12倍）。
系统型的血沉多数加快。部分病例血中可找到狼疮细胞。荧光抗核抗体阳性率可达95%左右，荧光核型以斑点太为多见，亦可见核仁CRST中可见到抗着丝点（anticentromere）染色。应用免疫扩散技术测抗Scl-70抗体对称漫型有较大特特异性。皮肤毛细血管镜检查甲褶处，显示多数毛细血管模糊，有渗出和水肿，血管袢数显著减少，血管支明显扩张和弯曲，血流迟缓，多伴有出血点。
X线检查：系统型患者往往显示：①牙周膜增宽；②食管、胃肠道蠕动消失，下端狭窄，近侧增宽，小肠蠕动减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变；③指端骨质吸收；④两肺纹理增粗，或见小看囊状改变；⑤软组织内有钙盐沉积阴影。
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（一）局限性硬皮病 需与下列诸病鉴别。
1.斑萎缩 早期损害为大小不一，呈皮色或青白色，微凹或隆起，表面起皱，触之不硬。
2.萎缩性硬化性苔藓 皮损为淡紫色发亮的扁平丘疹，大小不一，常聚集分布，但不互相融合，表面有毛囊角质栓，有时发生水疱，逐渐出现皮肤萎缩。
（二）系统性硬化症 需与下列诸病鉴别。
1.成人硬肿病：皮损多从头颈开始向肩背部发展，真皮深层肿胀和僵硬。局部无色素沉着，亦无萎缩及毛发脱落表现，有自愈倾向。
2.混合结缔组织病：患者具有系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎或多发性肌炎等病的混合表现，包括雷诺氏现象，面、手非凹陷性浮肿，手指呈腊肠状肿胀，发热，非破坏性多关节炎，肌无力或肌痛等症状。浸出性核抗原（ENA）和RNP的抗体均可呈高滴度阳性反应。
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硬皮病是慢性进行性结缔组织疾病之一，属中医痹症范畴，有皮痹（局限性硬皮病）、风痹（系统性硬皮病）之分。
皮痹为邪犯皮肤，症见局部皮肤肿胀、硬化、萎缩，以致皱纹消失、排汗障碍、色素沉着或脱失，可有痒痛感，患处感觉减退。
风痹是邪犯皮肤又损及内脏，初期自觉肌肉关节疼痛，皮肤肥厚而紧并呈实质性浮肿，肤色异常，先见于肢端，以后可发于全身各部，指趾色紫，遇冷尤甚；中期皮肤逐渐变硬，皱纹消失，色素增加或脱失，感觉减退；后期皮肤肌肉萎缩，僵如皮革，关节强硬，功能受限，指趾变形，甚则溃疡，颜面皮肤变硬变薄，呈面具状，吞咽困难。若治疗不当，预后不良。
病因病机外因：素体阳虚，营卫不足，卫表不固，腠理失于固密，风寒湿邪趁虚而入，凝聚于经络、肌腠或血脉之间，导致营卫失和、气血凝滞，闭塞不通；或外邪随经脉而侵入脏腑，脏腑功能失调而发病。内因：多有先天禀赋不足或劳累、房事过度损伤肾精，精血不足；或因后天饮食不节，生活调摄不当，脾阳受损，精微血液化生不足，导致皮肤、筋骨、关节脏腑失于濡润营养而发病。分型论治皮痹辨证首先应以皮肤病变表现分型（分期）。
中医治疗
硬皮病属中医“痹证”、“皮痹”的范畴，其发病当责之于内为禀赋不足、脾肾阳虚，外为寒湿之邪由肌肤侵入，重伤与阻遏肌肤卫外之阳气。随病情发展与病情延长，由表入里致脏腑机能紊乱，痰浊与瘀血互结。本病发病大多隐匿绶慢，早期症状与实验室指标改变均不典型，因此早诊断为困难。据范氏对725例病人的统计分析，患者患病致确诊的平均时间为5年，中医辨证论治可从“痹证”入手，按急性活动期，中间恢复期与临床缓解期进行。
薰洗与漫泡疗法：可用苍术、桂枝、桑叶、苏叶、冰片等泡水薰洗硬化部位的皮肤或浸泡，2~3/d，第次30min，具有改善局部血液循环、调整局部代谢的作用。
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要树立战胜疾病的信心，要求生活规律，避免过度紧张、各种刺激和吸烟，避免使用麦角碱及肾上腺素等药物。防止手外伤，避免诱发或加重血管收缩的因素。注意手保暖及适度的指趾活动，应经常使用凡士林、抗生素软膏和尿素脂等外用药保护皮肤。注意劳逸结合，增加营养、进高蛋白、高能量饮食。
一、首先要有信心和毅力
患者应明确自己得的并非"不治之证"，没有必要悲观、消沉，即使经过某些中西药治疗病情仍在加重，也不必恐惧，更不可丧失信心，放弃治疗。但是，也应清楚毕竟是"难治之症"，不会轻易战而胜之。因此，每一位患者必须有坚定的信心和顽强的毅力，充分调动自身的抗病潜能与之抗争，最终获得康复的强者。
二、必须坚持长期正确合理的治疗
目前仍是医学上的难治病，在临床经验丰富和具有高度责任感的专科医生指导下，坚持长期治疗与正确合理用药，才能达到最好疗效乃至康复，切务走"欲速则不达"的弯路。而相对系统性红斑狼疮、皮肌炎等"姐妹病"来说，中医药治疗优势更为突出，因此，中医药为主的中西医结合综合治疗是现阶段康复的最佳途径。
三、不可忽视日常自我调养
俗话说慢性病"三分治，七分养"，可见日常调养的重要性，患者首先要保持豁达开朗的精神状态，避免精神紧张和情绪波动；工作家务要量力而行，不能过度劳累，注意防寒保暖，防止感冒，感染和其它疾病，注意保护肢端和关节突出部位，饮食应偏于清淡，不冷不热，细嚼慢咽，少食多餐，莫嗜烟酒；适当进行自身或家人协助的功能锻炼，有条件者应配合按摩、理疗、药浴等辅助治疗措施；避免使用对病情不利或对受累脏器有损害的药物；争取亲友和单位的支持与照顾等都属自我调养的范围。
患者的生活调理
1、注意保暖，避免受寒。特别秋冬季节，气温变化剧烈，及时增添保暖设施。
2、防止外伤，注意保护受损皮肤，即使较小的外伤，都要引起足够的重视。
3、戒烟。
4、患者应高蛋白、高纤维化饮食，忌刺激性强的食物。如有吞咽困难时，应经予流质饮食，且注意慢咽。
5、注意生活规律性，保证睡眠时间。
6、防止精神刺激和精神过度紧张，保持愉快乐观的情绪。 |
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1. 按皮肤科一般常规护。
2. 严密观察病情变化。
(1) 生命体征。
(2) 皮损变化，有雷诺氏现象，帮助区分类系型。
(3) 有无指端、粘膜硬化现象。
(4) 有无吞烟困难。
3. 鼓励病人坚持适当的肌力锻炼，防止关节强直。
4. 防止外伤感染，去除慢性病灶。
5. 保持呼吸道畅通，必要时吸氧。 |
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